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Nature:科学家找到新的胰腺癌潜在治疗靶点

2019-10-04 00:14
中国科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点

胰腺癌因其发生率高、生存期短的特点而被人们称之为“癌症之王”。一般胰腺癌患5年的存活率仅为8%,目前为止还未找到有效的治疗手段。近日,Nature杂志上发表了一篇研究称,德克萨斯大学的研究人员可能发现了治疗胰腺癌的新潜在治疗靶点。

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中科院上海营养与健康研究所-海军军医大学附属上海长征医院联合转化医学中心王跃祥团队揭示了ERBB2的基因组变化是胰腺癌恶性进展的关键分子机制之一,并提供了靶向ERBB2抑制剂可用于治疗胰腺癌病人的实验依据。相关研究成果近日在线发表于国际肿瘤学学术期刊Carcinogenesis。

作为资深作者和首席科学官兼基因组医学教授的Giulio Draetta博士,开发出一种先进的方法用于追踪胰腺癌细胞,了解癌细胞是如何重新排列其表面的蛋白质的。

小鼠胰岛 红色的是胰岛素,蓝色的是细胞核。资料来源:Solimena实验室

据悉,约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌。胰腺导管腺癌是医学界公认的“癌中之王”,其发现难、进展快、致死率高,病人早期没有明显症状,一旦发现多数已失去手术指征,临床上缺少有效的治疗手段,更缺乏有效的靶向治疗药物。

在90%以上的胰腺导管腺癌中都存在一种叫做KRAS的蛋白质。通过Giulio Draetta博士的追踪法,研究人员发现了一种称为syndecan-1的蛋白质,它会响应来自突变体KRAS的信号移动到细胞表面。

近日,日本北海道大学的研究人员在《PNAS》上发表了一项最新研究,揭秘了KRAS和TP53基因突变诱导胰腺癌信号通路,披露了其增强胰腺癌侵袭组织和逃避免疫系统的分子细节,为胰腺癌的免疫治疗提供新的药物靶点。

KRAS是胰腺导管腺癌重要的驱动基因,但绝大部分胰腺导管腺癌前病变,如胰腺上皮内瘤变已含有KRAS激活突变,提示从癌前病变进展为胰腺导管腺癌需要KRAS以外的分子机制。

SDC1蛋白质是促进胰腺癌细胞生长的关键

胰腺导管腺癌是胰腺癌目前最常见的一个病理类型,约90%的胰腺癌患者都是胰腺导管腺癌患者。这种癌症被称为“癌中之王”,是因为它通常一经确诊便是恶性肿瘤,就算接受治疗,患者的五年生存率也不足10%,预后极差,恶性度非常高。治病要治本,要想征服这一“癌中之王”,则需要在分子层面上分析其产生与发展机理。

为此,研究人员系统分析了胰腺导管腺癌基因组测序数据,发现约8.5%的胰腺导管腺癌含有ERBB2的基因组变化,包括基因突变和基因扩增。ERBB2基因改变频率位于100个酪氨酸激酶基因的首位。该论文第一作者、博士生李张告诉《中国科学报》,“有趣的是,含有ERBB2基因改变的PDAC同时含有KRAS突变,并且ERBB2基因改变与胰腺导管腺癌病人的不良预后相关。”

该研究进一步解释了SDC1在细胞表面的定位对于胰腺癌细胞上调巨胞饮是至关重要的,它能调节巨噬细胞增多症,促使胰腺癌细胞生长,可以说SDC1蛋白质是维持癌细胞生存与发展更的关键。所谓巨胞饮是细胞摄取营养物质及其它液相大分子的特殊途径,参与免疫反应、病原菌侵袭等重要生物学过程。近年来发现癌细胞可以通过巨胞饮的方式摄取胞外蛋白质及脂类代谢产物作为营养来源,而阻断胞饮作用可抑制肿瘤生长。

在之前的研究中已发现,KRAS和TP53基因突变与胰腺导管腺癌存在密切联系,因此,日本北海道大学的Hisataka Sabe和他的同事就KRAS和TP53基因突变在胰腺导管腺癌中的作用在人类癌细胞和小鼠模型中进行了实验。

据悉,该研究团队利用一些列体外、体内胰腺导管腺癌模型证明了胰腺导管腺癌中ERBB2基因改变具有致癌性,加速了胰腺导管腺癌恶性进展,降低了癌细胞对KRAS的依赖性。

尽管研究人员早已知道,突变KRAS在胰腺癌中有激活巨胞饮作用,但控制这一过程的分子机制仍是一个谜。Draetta博士的研究小组提供的证据表明,SDC1响应来自KRAS的信号,积聚在细胞表面并诱导该途径。

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王跃祥研究员表示,利用人源肿瘤异种移植小鼠模型,证明联合应用ERBB2抑制剂和KRAS抑制剂能显著抑制人源胰腺导管腺癌的生长,为靶向ERBB2的药物用于胰腺癌病人的治疗提供了实验依据。

Draetta说:“到目前为止,对大细胞增多症的药物抑制还没有完成,针对SDC1在调节KRAS驱动的胰腺癌中巨噬细胞增多症中的关键作用,我们将进行靶向治疗干预的探索。”

北海道大学研究小组 Ari Hashimoto,Shigeru Hashimoto,Hisataka Sabe和Shotaro Furukawa 图片来源:北海道大学

相关论文信息:

KRAS信号诱导SDC1蛋白质积聚

他们发现KRAS的突变导致ARF6蛋白和AMAP1蛋白表达增加。先前已有研究表明,ARF6蛋白和AMAP1蛋白参与癌细胞侵袭和恶性肿瘤的信号通路。而且研究人员也发现TP53突变也能通过甲羟戊酸代谢通路促进ARF6活化。甲羟戊酸代谢通路在增强某些癌症的侵袭性中的作用也已有大量研究。

细胞表面或“表面体”是动态的,细胞膜随着来自细胞和外部环境的信号而移动。在癌细胞中,基因突变会给细胞严格的指令,让它们优先选择支持其不受控制生长的途径。

于是,研究人员对ARF6-AMAP1通路进行了的进一步的研究,发现它除了促进癌细胞内的循环外,还参与了免疫检查点蛋白PD-L1的细胞表面表达。

很多致癌过程都是在细胞表面开始的,其中KRAS在物理上和功能上相互作用,可直接发出对恶性转化和肿瘤维持至关重要的信号,直到现在对胰腺癌表面小体复杂性的认识仍然存在着技术上的局限性。在KRAS信号传导的情况下,胰腺癌表面组的功能和组成的遗传控制仍然很大程度上未被探索。

根据该项研究的发现KRAS和TP53基因的突变,以及甲羟戊酸途径的过度激活,都在最终的细胞表面表达和PD-L1的循环中起到至关重要的作用。此外,KRAS和TP53基因通过促进ARF6通路,促进癌细胞对其他组织的侵袭和免疫系统的逃避。这也意味着恶性肿瘤可以与肿瘤发生同时发展,从而使其在早期阶段很难被检测,而一经发现,便是晚期了。

Draetta的团队认为,对KRAS突变如何重新优先考虑细胞膜功能的详细了解,将揭示胰腺癌细胞生存途径的关键新细节。

尽管目前所发现的研究结果是令人惊喜的,但Hisataka Sabe表示:“PD-L1在癌细胞的免疫逃避中到底参与到什么程度尚未可知。在接下来的试验中,我们将进一步研究PD-L1参与免疫逃避的程度,以及PD-L1-和ARF6靶向药物是否能使胰腺癌细胞更容易受到免疫系统的攻击。”

由于KRAS突变在胰腺导管腺癌中如此频繁,研究人员设计了一种方法来研究胰腺癌模型中的细胞表面,在该模型中KRAS可以开启或关闭。

End

研究人员发现,细胞表面的蛋白质随着KRAS的表达而发生显着的变化,而在表达KRAS时,SDC1是最丰富的蛋白质之一。这是KRAS指示SDC1穿过细胞在表面完成其工作的第一个直接证据。通过使用不同的方法来阻止SDC1整合到细胞膜上,即使SDC1可能存在于细胞内,它也只会在细胞吞噬细胞表面时上调微小细胞增多症。

参考资料:

药物开发的困境

1] Deciphering pancreatic cancer's invade and evade tactics

尽管了解KRAS在维持胰腺癌细胞存活方面的重要性,但研究人员在靶向KRAS方面遇到了困难。目前临床上还没有一种药物能够完全阻断KRAS信号,从而杀死癌细胞。SDC1在KRAS的控制下作用为胰腺癌细胞提供能量,可以使具有这种侵袭性突变的肿瘤通过靶向SDC1来治疗,并且其在细胞表面上的存在可能使其更容易受到治疗干预。

2] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer

Draetta说:“我们认为,细胞表面是一个令人兴奋的地方,可以寻找更多线索,了解癌细胞与正常细胞的根本区别。目前,针对SDC1的单克隆抗体正在对多发性骨髓瘤进行检测,这一科学步骤可能为胰腺癌的类似治疗开辟临床研究。”

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参考资料:

1)New potential therapeutic target for pancreatic cancer discovered

2)Syndecan 1 is a critical mediator of macropinocytosis in pancreatic cancer, Nature .

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