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如何使用他莫昔芬进行乳腺癌内分泌治疗

2019-09-29 15:45

乳腺癌患者是否可以生育?对于不需要内分泌治疗的患者(即患者的雌激素受体[ER]和孕激素受体[PR]检测为阴性)来说,一般在手术及化疗结束后的三年之内最好不要怀孕,因为肿瘤的复发转移在前三年内的发生率相对较高。如果三年后,患者的身体状况允许,又有生育需求,一般来说是可以怀孕的。对于需要内分泌治疗的患者(即患者的ER和PR中有一项或两项检测为阳性)来说,情况可能比较复杂。内分泌治疗需要持续服药五年甚至十年,这些药物对胎儿可能会造成一定的影响,所以在服药期间是应该严格避孕的。治疗期间一定不能怀孕吗?一般来说,并不鼓励患者在内分泌治疗期间生育。在患者有生育需求并且肿瘤状况比较稳定、没有复发转移迹象的情况下,如果考虑怀孕,需要患者仔细权衡利弊:必须慎重考虑其中的风险。须知,如果要怀孕,就得停药,中断肿瘤治疗。风险到底有多大,是否值得冒险,只有患者本人做最终的判断与选择。最好的结果是,生育小孩,同时肿瘤也没问题;但最差的结果也可能是,既没能保住孩子,同时肿瘤复发或者转移。应当考虑患者的年龄有的患者年级较轻,比如治疗时才25岁,治疗后观察5年也才30岁,届时再考虑生育也不迟。有的患者年纪较大,譬如35岁左右还没有孩子,治疗结束就40岁了,那时女性怀孕的几率会大幅下降。因此需要患者自己来权衡风险,决定是否怀孕。治疗后可能会停经或绝经,届时还能怀孕吗?事实上,月经并不是怀孕的必备条件。有些患者即使子宫内膜没有变化也能排卵,有可能受孕。只是,没有周期性的月经,子宫内膜没有那么“成熟”,卵子可能较难成功着床,容易导致不孕甚至流产。因此,停经的患者虽然怀孕的几率比较低,但在术后治疗期间仍可能意外怀孕。虽然当时可能没有恢复月经,但是只要卵巢功能恢复了就有怀孕的风险,所以在治疗期间需要做好避孕措施。而绝经的患者则基本不会再怀孕了

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,多项研究均显示,与5年治疗相比,10年SERM类药物治疗可进一步降低复发风险,提高生存率。在乳腺癌患者中多数为激素依赖型,且对内分泌药物敏感,因此,选择性雌激素受体调节剂类药物已成为激素受体阳性早期乳腺癌患者的标准治疗用药。虽然5~10年的长期内分泌治疗有良好的临床获益,但对乳腺癌患者来说,能否长期服药是重大的挑战。坚持服药对乳腺癌患者预后极为重要,药物依从性的降低显著影响乳腺癌患者预后。临床中导致患者依从性差主要原因包括:药物不良反应、患者年龄、生育因素、是否接受乳房切除术等;其中70%患者是由于不良反应导致停药。SERM类药物可有效减少乳腺癌患者的复发率及死亡率;但作为一种雌激素受体调节剂,他莫昔芬既有抗雌激素样作用,又有弱雌激素样作用,长期服用可能导致多种具有临床意义的不良反应。内分泌治疗的不良反应及处理壹常见不良反应子宫内膜增厚、子宫内膜增生、子宫内膜癌,阴道不规则流血、子宫内膜异位症、子宫腺肌症和子宫肿瘤生长、卵巢囊肿等是SERM类药物常见的妇科不良反应。贰常见不良反应的处理一、子宫内膜增厚的诊断和管理a.子宫内膜增厚的诊断:①检测时机:当月经刚结束时(规律者为月经刚结束2~3d内,周期较长者为月经刚结束5~7d内)进行子宫内膜检查。②检测指标:规律月经者不限定子宫内膜厚度,若绝经后患者或因服药而闭经者,考虑子宫内膜>5mm时,判断为子宫内膜增厚。若判断为子宫内膜增厚,首先应判断是否与SERM类药物相关,如停药3个月后,子宫内膜增厚症状减轻,则考虑该子宫内膜增厚同服用药物相关。b.子宫内膜增厚的管理:服药≤3年.无症状单纯性增厚,可继续服药观察或换用对子宫内膜影响较小的药物,3~6个月随访一次。.子宫内膜增厚伴随子宫内膜癌的高危因素(如:未育、肥胖、吸烟、糖尿病、高血压、多囊卵巢综合征、初潮过早、绝经延迟等),可继续服药观察或换用对子宫内膜影响较小的药物,3~6个月随访一次,密切监测子宫内膜厚度。若继续用药后子宫内膜仍持续增厚,则推荐使用对子宫内膜影响较小的药物,如托瑞米芬;若超声显示子宫内膜增厚和有其他的阳性发现(如:血管形成增加、子宫内膜不均匀,超声有异常回声,子宫内膜过厚),则建议到妇科进行进一步检查及治疗。.子宫内膜增厚伴随阴道不规则出血等症状,应及时到医院就诊。服药>3年持续性增厚,考虑调整药物,并到妇科进一步检查及治疗。二、卵巢囊肿如发现有卵巢囊肿,需尽早确定囊肿的性质,是生理性的卵巢囊肿或卵巢肿瘤,还是乳腺癌的卵巢转移。.巢囊肿是单房,且其直径<5cm,则可以继续原有方案治疗;囊肿为多房,或直径过大,则要停用原药物,待恢复后再继续用药或换用其他SERM类药物治疗。.治疗期间,囊肿仍不缩小或继续增大(绝经前患者停药后囊肿持续存在且直径>5cm,绝经后患者停药后囊肿持续存在且直径>3cm),或囊肿反复发生,则应进行去势手术治疗。三、血脂异常部分患者服药后可出现血脂升高。.轻度升高者,首先应进行生活方式改变;若为药物引起者,则需停用当前SERM类药物并进行观察。待恢复后可继续原有药物治疗或替换用SERM类药物治疗;.明显升高者,或血脂轻中度升高但伴存动脉粥样硬化性心血管病或危险分层处于高危状态(高血压合并2~3个其他心血管危险因素)时,则需立即停用当前SERM类药物,并给予适当的降脂药物干预。如他汀类、贝特类、胆固醇吸收抑制剂、n-3不饱和脂肪酸。四、药物性肝损伤服药期间应定期复查肝功能,如发现肝功能异常:.重型患者应尽早选用N-乙酰半胱氨酸.异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI;.轻一中度肝细胞损伤型和混合型炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂(甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等);炎症较轻者,可试用水飞蓟素;胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸。乳腺癌患者的SERM类药物治疗是一个长期的过程,且不良药物的疗效及安全性会因个体差异而不同。在使用SERM类药物等进行内分泌治疗时,不仅需要医师具有长期随访意识,以及时了解病情变化,包括是否出现复发、是否出现了新的肿瘤、是否出现了治疗的毒副作用和并发症等,同时,还应兼顾患者的教育,通过更广泛的教育提升患者的认知水平,以有效进行患者不良反应管理,从而提高患者依从性,改善预后。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。据《中国肿瘤》杂志刊登的数据显示[1]:我国女性乳腺癌近年期间的发病率急剧上升,女性患病率达41.82/10万,死亡率达6.3/10万。近年来,全球女性乳腺癌的发病率和死亡率水平均呈现逐年上升的态势,中国乳腺癌的疾病负担逐年加重,且发病年龄趋于年轻化。

如果您是一位激素受体阳性乳腺癌患者,医生可能会给您开具他莫昔芬。考虑到此类药物使用疗程长达5~10年,请您在用药前仔细阅读本材料。

一、为什么医生要给我处方他莫昔芬?

1、什么是乳腺癌内分泌治疗?

随着科学技术的进步,当前治疗乳腺癌的方法日益多样[3]。

乳腺癌患者多数为激素依赖性,对内分泌药物敏感[4]。目前内分泌治疗单用或联合其他方式已被推荐适用于多种情况。它能够减少体内雌激素水平,阻止雌激素与雌激素受体的相互作用从而达到抗肿瘤效果,是激素受体阳性乳腺癌患者的福音:

目前已上市的乳腺癌内分泌治疗药物有三类,医生会根据您的生理状况和病理结果,为您选择最适合的药物。需要注意的是内分泌治疗对雌激素受体阴性患者不适用。

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注:ER为雌激素受体的缩写

2、SERMs如何发挥作用

选择性雌激素受体调节剂是目前全球各肿瘤指南推荐的绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗用药,可阻断乳腺组织内雌激素的生理功能[6]5533美高梅官方网站,。

美高梅集团官网,举个简单的例子,雌激素是一把“真钥匙”,当它插进锁孔——即与乳腺细胞上的雌激素受体结合时——可启动肿瘤的增殖信号,因此我们需要阻断这一过程来预防或减缓乳腺癌的发生与进展。SERMs是一把与能插进锁孔但不能启动肿瘤增殖这一过程的“假钥匙”,通过占据乳腺细胞上的雌激素受体,骗过“真钥匙”雌激素,使其不能附着在乳腺细胞上,细胞无法接收到肿瘤的增殖信号而发挥作用。

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目前共有三种SERMs上市——他莫昔芬、雷洛昔芬以及托瑞米芬,其中他莫昔芬上市最早、使用最广,故本文以他莫昔芬来举例说明此类药物的作用。

3、他莫昔芬对乳腺癌有什么作用?

自1973年在英国上市以来(中国上市时间为1991年),他莫昔芬已经被用于治疗成千上万激素受体阳性的乳腺癌患者。尽管芳香化酶抑制剂是治疗绝经后妇女乳腺癌的首选药物,但是他莫昔芬对于绝经前妇女及无法服用芳香化酶抑制剂的患者来说,仍然是不错的选择,可延缓乳腺癌的发生与进展[7]。

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二、我该如何服用他莫昔芬?

1、他莫昔芬的常规用法

他莫昔芬治疗乳腺癌的常规日剂量为20mg/日。近年也有研究,对于小叶原位癌或导管原位癌,小剂量他莫昔芬5mg/日也可以降低乳腺癌发生风险。

2、他莫昔芬的疗程

根据大型研究(如ATLAS、ATTOM等)证据,当前美国国立综合癌症网络指南、美国临床肿瘤协会等指南均已建议激素受体阳性早期乳腺癌患者考虑SERMs类药10年治疗方案,分为两个阶段,请在医生的指导下进行:最新被确诊的女性患者在第一次激素治疗中进行5年的他莫昔芬治疗;5年后,依据患者自身的绝经状况确定是否进行第二阶段的5年他莫昔芬治疗。

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3.如果漏服药,我该怎么办?

请每日规律服药。如果您某次忘记服用了他莫昔芬,但漏服时间不长,应立即补服当日的剂量。如果漏服时间较长,超过12小时才想起,那么只需要继续正常服药即可,无需补服漏服的剂量。

三、服用他莫昔芬期间,我需要注意什么?

他莫昔芬作为一种雌激素受体调节剂,在不同器官和内环境下,既有抗雌激素样作用,又有弱雌激素样作用,在长期服用过程中可能导致一些具有临床意义的不良反应。如果您需要长期服用他莫昔芬,请在医生与药师的指导下监测:

1、妇科相关不良反应

子宫内膜增厚 长期服用他莫昔芬会刺激子宫内膜,可能导致子宫内膜增厚/增生,甚至发生子宫内膜癌。有研究提示:每日应用他莫昔芬20mg的女性,其子宫内膜癌的发病率为1.6/1000人年。因此患者需要监测子宫内膜的厚度,至少每半年或一年检查一次。监测时机:当月经刚结束2~3天内(周期较长者5~7天内)进行子宫内膜检查。根据您的月经规律情况,医生将对您的子宫内膜是否增厚进行判断。如判断为子宫内膜增厚,请与医生进一步商量是否采取其他干预措施。

卵巢囊肿 如您已绝经,并且在常规检查中发现卵巢囊肿,请告知医生。医生会根据卵巢囊肿的大小、性质,来决定下一步的随访计划或治疗方案。

潮热 多数患者在应用SERMs类药物治疗时可能会出现围绝经期症状,主要表现为潮热(发生率41~80%)。2008年一项英国的研究[9]发现进行激素治疗时经历潮热与盗汗的女性更不容易出现乳腺癌复发的现象。

2、其他需要进一步处理的不良反应

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四、服用他莫昔芬进行内分泌治疗期间,我还需要注意什么?

1、妊娠与哺乳

他莫昔芬对胎儿有害。请在服用他莫昔芬期间及服用最后一剂之后的2个月内,采取除避孕药以外的其他有效避孕措施。如您正处于妊娠期,不建议服用他莫昔芬。此外,如您正处于哺乳期,请在他莫昔芬停药3个月后再以母乳喂养宝宝。如您有疑问,请咨询您的医生或药师。

2、与其他药物同服

他莫昔芬发挥疗效前需要被肝脏中的一种叫做CYP2D6的酶激活。有两种情况可以影响机体激活他莫昔芬的能力——CYP2D6酶“天生”异常,或合用了影响CYP2D6酶活性的药物。因此,如果需要合用其他药物,应向医生或药师咨询。

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整个乳腺癌的治疗期间涉及普外科或乳腺外科、病理科、放疗科、放射科、超声科、肿瘤科等多个专业科室,患者朋友们一定要与医生及时沟通,提高用药依从性,规律进行复查哦!

特别声明:本文中提及到的一些药品仅仅是叙述的需要,并不代表作者推荐倾向于使用这些药品,而对于那些未提及的药品,也仅仅是因为限于篇幅不能一一列举。

作者 | 北京大学第三医院药剂科 章迟,李潇潇 北京大学第三医院普通外科 赵红梅

编辑 | 韩艳颖

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