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克唑替尼hxd9291最新零售价格患者必看!

2019-10-30 05:18

中国肺癌患者中,3%~8%有ALK突变。和EGFR很类似,ALK突变在不吸烟患者中比例要大很多,10%~15%的不吸烟肺癌患者有ALK突变。克唑替尼是ALK融合基因阳性晚期非小细胞患者的标准治疗。然而,患者往往在1~2年内出现克唑替尼治疗耐药,且中枢神经系统的复发进展较为常见。第二代ALK抑制剂Alectinib、ceritinib对未接受克唑替尼治疗和克唑替尼耐药的患者均具有活性,并且每种药物均有部分数据支持其对脑转移灶有效。常见不良反应1.视力障碍视力障碍包括视力损伤、闪光幻觉、视力模糊、玻璃体浮游物、畏光和复视。这些事件一般在给药开始2周内。严重或恶化玻璃体浮游物和/或闪光幻觉可能也是视网膜裂孔或迫近视网膜脱离的征象。有眼睛不舒服的患者应该尽快联系眼科医生检查。2.恶心和呕吐如果食物对药物的代谢影响较小(比如Crizotinib),可改变服药时间和方式。进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物。止吐药:胃复安和阿瑞吡坦胶囊。3.腹泻腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂、洛哌丁胺,同时对症治疗,用口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。辅助药物:谷参肠安胶囊等。4.便秘火龙果、杜密克、开塞露、灌肠、番泻叶。5.水肿适度的身体锻炼;增加水分摄入(每天至少需要饮8杯水),低盐饮食;使用利尿剂时,注意电解质平衡,呋塞米为排钾利尿剂,螺内酯为保钾利尿剂,两者相互作用,可减少或防止电解质紊乱。联合用药增强疗效,减少副作用,但应保持100:40的用量比,才能够维持血钾水平。6.高血脂他汀类药物:阿托伐他汀、辛立普妥等。从低剂量开始。7.转氨酶和胆红素升高对于3~4级AST和/或ALT升高、胆红素升高,停药-恢复后减量,或永久停药。辅助护肝药物:多烯磷脂酰胆碱解毒类:谷胱甘肽抗炎类:甘草酸单铵片利胆类药物:腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸注:很多学者认为水飞蓟素等降酶类药物的降酶作用原理为它直接抑制了血清中转氨酶的活性,其降酶作用仅仅是一种假象,而肝脏的病理损害并无改善,所以并无真正的护肝作用。8.周围神经病变VB6、VB12或弥可保。9.食欲减退和疲乏增加进餐次数,进餐时减少液体摄入,并提高摄入食物的营养质量,可以增加患者能量和营养的摄取。进食谷类食物、肉、蛋、奶、蔬菜、水果等多种多样的食物,可以保障各种维生素、矿物质、脂肪、蛋白质等化合物的摄入。每天量力适度运动。辅助药物和保健品:如甲地孕酮(Megestrolacetate)160mg每天,一天一次口服,7~28天;多酶片;吗丁啉Ω-3,6,9脂肪酸等。10.药物性肺炎26例服用180mgBrigatinib的患者有3例在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,Brigatinib的剂量暂时调整到90mg每天。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。11.腹痛消旋山莨菪碱片,抗胆碱药,临床主要用于解除平滑肌痉挛、胃肠绞痛、胆道痉挛以及有机磷中毒等。禁忌:颅内压增高、脑出血急性期、青光眼、幽门梗阻、肠梗阻及前列腺肥大者禁用。12.间质性肺炎间质性肺炎(InterstitiallungDisease,简称ILD)是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变,以活动性呼吸困难、X线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。病人接受过肺部放疗或本身合并有肺部其它疾病(肺纤维化、肺结核病、肺气肿、支气管哮喘等),服用靶向药物出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷等症状时,应及时前往医院就诊。发病初期使用糖皮质激素冲击疗法,待病情稳定,X线阴影不再吸收可逐渐减量。13.谵妄谵妄是指一组综合征,又称为急性脑综合征。表现为意识障碍、行为无章、没有目的、注意力无法集中。通常起病急,病情波动明显。出现谵妄后,应停服Lorlatinib,症状消退后,减量重新服用Lorlatinib

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ALK阳性情况的评估

卡博替尼是MET、VEGR2、RET、ROS1、AXL、KIT、TIE-2等多靶点靶向药。这些靶点对于肿瘤发生、转移、血管生成和微环境维持等有一定的相关性。

对患者是否为ALK 阳性进行评估时,必须选择经充分验证且可靠的方法,避免出现假阴性或假阳性结

卡博替尼对非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌、黑色素瘤等多种晚期癌症具有较高的疾病控制率,此外,卡博替尼还可以敢于成骨细胞和破骨细胞,并且可缩小甚至消除骨转移病灶,修复骨组织。

果。

一、卡博替尼的用法用量

肝毒性

甲状腺癌推荐剂量为每天140mg,肺癌和肾癌推荐剂量为每天60mg(最大剂量为每天88mg),不要与食物同服。在服用卡博替尼前至少2小时,服用后至少一小时不要进食。同时不要和葡萄柚同服。

在三项主要临床试验中,接受克唑替尼胶囊治疗的1225 例患者中有2 例(0.2%)发生了药物引起的致

也可与易瑞沙、特罗凯、阿法替尼、PF00299804、WZ4002连联用(肺癌中联药时候卡博替尼剂量为40mg)。

命性肝毒性反应。7 例患者(0.6%)出现了ALT 升高大于正常值上限3 倍同时总胆红素升高大于正常

如果出现副作用较大,则应该减量。

值上限2 倍而碱性磷酸酶正常。此外,109 例患者(9.2%)的ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患

近期有出血、吐血、咯血、心梗、的患者不应使用卡博替尼。

者(0.7%)因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状,且一般在中断给药后可以

二、卡博替尼在各癌种中的疗效

恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2 个月内。

(1)肺癌:

肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素,在治疗开始的最初两个月应每周检测一次,之后每月检测一次

1、用于RET融合:总体客观有效率28%,中位无进展生存期为7个月。

,并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素

2、用于肺癌MET扩增或突变。研究表明20%的EGFR-TKI耐药的患者是由于MET扩增造成的。

升高水平。根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。(见【用法用量】和【不良反应】)

3、用于EGFR野生型或TKI治疗失败的患者。

此外,欧盟说明书**还报告了下列注意事项:

用于EGFR野生型经治疗的肺癌患者:单药卡博替尼vs 卡博替尼联用特罗凯中位无进展生存期为4.3个月vs4.7个月,总生存期为9.2个月vs13.3个月。

随机研究A8081007 中,克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高,而化疗组中这

用于TKI治疗失败的肺癌患者:卡博替尼联合特罗凯疾病控制率为67.6%。

一比例为4%。研究A8081001 中有7%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高,而研究A8081005 中有8%

(2)肾癌:

的患者观察到该情况。中断给药后,通常3 级和4 级升高均可恢复。随机研究A8081007 中的2 例患者

最近听到卡博替尼的消息应该是关于肾癌方面的,12月19日,美国食品药品安全监管局(FDA)批准cabozantinib(卡博替尼)片剂用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗。

(1%)、研究A8081001 的1 例患者(< 1%)以及研究A8081005 的5 例患者(< 1%)需永久性停止治疗。

卡博替尼VS舒尼替尼:中位无疾病进展期8.6个月VS 5.3个月,中位总生存期26.6个月 vs 21.2个月。

间质性肺病(非感染性肺炎)

(3)肝癌:

接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。

卡博替尼治疗肝癌,疾病控制率达66%。

在临床试验A8081007, A8081001 和A8081005 中(n=1225),31 例(2.5%)接受克唑替尼胶囊治疗的

甲状腺髓样癌:

患者出现了不同级别的ILD,11 例(0.9%)患者出现了3 级或4 级ILD、6 例(0.5%)患者出现了致

中位无进展生存期达11.2个月。

命事件。这些事件通常发生在开始治疗后的最初2 个月内。

联合opdivo治疗的实体瘤:

欧盟说明书**还指出:鉴别诊断间质性肺病样疾病时(如:非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、

总体客观有效率是38%,疾病控制率71%。

间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性

(4)骨转移:

肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张)应考虑药物诱导的间质

肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨转移患者的疾病控制率率分别可达76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌骨转移的疾病控制率分别为45%、45%和40%。

性肺病/肺炎。

在骨转移中,如果使用唑来膦酸,如果唑来膦酸无效或者耐药后,可以考虑选择卡博替尼。

应密切监测患者ILD/非感染性肺炎的肺部症状指标。并排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。

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一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎,应永久停止克唑替尼的治疗(参见【用法用量】及【不

卡博替尼:月儿ruyi3437

良反应】)。

三、副作用

QT间期延长

最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻,疲乏,恶心,食欲减退,手足综合征,高血压,呕吐,体重减低和便秘。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc 间期延长(见【用法用量】和【药代动力学】),可导致

最常见实验室异常(≥25%)是肝功能异常、骨髓抑制、心脏毒性、低钙血症、碱性磷酸酶升高、低磷血症等。

室性心动过速(如:尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。在临床试验中(n=1225),34 例

另外消化道穿孔发生率为3%,瘘管形成发生率为1%,严重的出血(咯血或消化道出血)发生率为3%。

(2.7%)患者出现QTc 间期延长(所有级别),17 例(1.4%)患者在至少2 个单独的ECG 出现QTc

尤其值得一提的是,卡博替尼还有一定的心脏毒性,表现为胸闷、心悸、呼吸困难等,可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。

大于500 ms。

辅酶Q10的建议用量:一般人的健康保健剂量,每天30-60毫克;心血管疾病的高危人群,包括高血压患者,每天60-120毫克;已患有心衰竭或缺血(氧)性心脏病的患者,每天可提高至200-400毫克,每天服用60毫克以上时,可分2-3次服用。

先天性长QT 综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异

四、剂量调整

常患者,以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT 间期延长药物的患者,使用本品治疗时应定

如以前地接受60 mg每天剂量,在副作用不能耐受时,可减量至每天40 mg,如还不能耐受,可减量至每天20 mg,如还是不能耐受。停用卡博替尼。

期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时,应尽可能在第一次给药前密切监测ECG 和电解质(如:

如果是轻到中度的肝功能异常,起始剂量为每天40mg。在轻度肾损伤的患者中不需调整剂量。

血钙、镁、钾),并建议定期监测ECG 和电解质,尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功

如以前接受的是每天140mg的卡博替尼,副作用不能耐受,则减量至每天100mg。

能损害情况时。

五、永久停药指征

QTc 大于500 ms 或与基线相比的变化大于或等于60 ms 并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速

治疗过程中出现严重出血、心梗、脑梗、血栓栓塞、高血压危象、肾病综合征、重度肝炎、下颚骨坏死、胃肠道穿孔和瘘管等时需要永久停药。

或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。在至少

六、卡博替尼(XL184)的不良反应及处理方法

2 个单独的ECG 上QTc 大于500 ms 的患者应暂停使用克唑替尼胶囊,直到恢复至QTc 小于或等于480

1.腹泻

ms,然后继续按表2 中描述的减少剂量(参见【用法用量】和【药代动力学】)。

①腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。

孕妇及哺乳期妇女用药

·注:易蒙停的使用

孕妇

易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SCq8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。

基于克唑替尼胶囊的作用机制,妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑

②若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。

替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中,在暴露于近似于人体临床推荐剂量

避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。

(250 mg,每日两次)的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克

注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。

唑替尼,以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为50 mg/kg/天时(根据曲线下面积,大约

也可以同时服用微生态制剂:培菲康、整肠生等。

为推荐人体临床用药剂量的0.6 倍),出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200 mg/kg/天(根据曲

2.恶心、呕吐

线下面积,大约为推荐人体临床剂量时的2.7 倍)或家兔用药剂量达60 mg/kg/天(曲线下面积约为推

进食清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。

荐人体临床剂量时的1.6 倍)时,胚胎的体重有所降低,但未出现致畸作用。

3.便秘

育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。

火龙果、车前子草纤维素、杜秘克等。

服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣,在治疗过程中以及完成治疗至少90 天内应采取适

4.口腔炎

当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药,或患者或其伴侣在用药期间怀孕,则应告知其本品对胎

保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC VB2 蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散。

儿具有潜在危害。

5.消化道出血

哺乳期妇女

如出现消化道出血,大便潜血( )以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。

目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌,以及

6.鼻衄

婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应,因此,决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药

安络血(肾上腺色腙片)、抗血纤溶芳酸(PAMBA)、止血敏、氨基已酸(EACE)、凝血酶、立止血、VC、VK等。

非常重要。

7.转氨酶升高

儿童用药

水飞蓟素(德国产的利加隆)和水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)。

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现,给予幼鼠克唑替尼150 mg/kg/

8.心脏毒性

天,每日一次,连续28 天后(根据曲线下面积,大约为5.4 倍的推荐人体临床剂量),其长骨生长过程

XL184会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。

中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性,尚未在幼年动物中进行评价。

·注:辅酶Q10,Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)。辅酶Q10的建议用量:一般人的健康保健剂量,每天30-60毫克;心血管疾病的高危人群,包括高血压患者,每天60-120毫克;已患有心衰竭或缺血(氧)性心脏病的患者,每天可提高至200-400毫克,每天服用60毫克以上时,可分2-3次服用。

老年用药

9.手足综合症

研究A8081007 中有27 例(16%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65 岁或65 岁以上;研究A8081005

手足综合症(HFS):是手掌-足底感觉迟钝或肢端红斑,是一种皮肤毒性,发生时受压或受力区域表现更为明显。HFS的特征表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感,皮肤肿胀,或红斑,脱屑、皲裂、硬结样水泡及严重的疼痛等。

中有152 例(16%)为65 岁或65 岁以上;研究A8081001 中有16 例(13%)为65 岁或65 岁以上。

采取一些必要的对症支持治疗,包括:加强皮肤护理,保持皮肤清洁,避免继发感染;避免压力或摩擦;使用润肤霜或润滑剂,局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂;必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。

未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

10.高血压

(1)高血压前期:(120-139/80—89mmHg,或收缩压为120-139mmHg)

无使用降压药的指征,仅监测血压;

(2)1级高血压:(140-159/90—99mmHg,或收缩压为140-159mmHg)

药物降压同时监测血压;多数使用噻嗪类利尿剂,也可考虑使用ACEI、血管紧张素受体阻断剂、β受体阻断剂、钙通道阻滞剂;

(3)2级高血压:(160-179/100-109mmHg,或收缩压≥160-179mmHg)

联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂);监测血压;

(4)3级高血压:(≥180/110mmHg,或收缩压≥180mmHg)

联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACE抑制剂或β受体阻断剂或钙通道阻滞剂);严密监测血压;评估其他危险因素(如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状),采取相应措施;

出现3级以上高血压,应终止XL184用药。

11.蛋白尿

出现连续两次尿蛋白( )者,需行24小时尿蛋白定量。出现肾病综合征的终止给药。

本文由印塔国际月儿(ruyi3437)整理。

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