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控制胃癌可以吃什么药

2019-09-12 16:53

控制胃癌可以吃什么药1、辅助化疗持续时间目前胃癌术后辅助治疗持续时间仍需大型临床研究的证实。正在进行的CLASSIC研究[比较XELOX(卡培他滨 奥沙利铂)方案辅助化疗与单纯手术治疗可手术胃癌研究]已结束入组,而韩国ARTIST研究(比较XP与XP→卡培他滨 放疗5周→XP治疗D2切除术后胃癌)也得到了安全性结果。对于仍无相关研究数据的我国而言,各位学者未来的任务仍然十分艰巨。2、顺铂的给药方式在国际临床研究中,多采用顺铂80mg/m2或100mg/m2一次性给药,而不是我们之前常用的20mg/m2或25mg/m2连用3天。而且临床实践表明,只要给药同时予适当的止吐处理,前者的疗效和副作用控制均较理想。因此,目前多倾向于顺铂单次大剂量给药。3、对接受R2切除者基本按照姑息治疗理念来进行治疗,在疾病控制的前提下,考虑结直肠癌治疗中的“打打停停”模式。但是,部分R1切除者有望获得治愈,可考虑放化疗,但也要注意避免过度化疗。4、要对抗胃癌早期,只要在早期将胃癌给控制住,那么,胃癌发展到晚期的可能性就会降低很多。胃癌的早期诊断可明显改善预后,这对于提高国民素质,加强胃癌的治疗,对于实现伟大的救治胃癌的目标十分重要的意义。5、5-FU化疗也是必不可少的用药方式。用药后,总体死亡风险可降低百分之十三,且更易产生肿瘤客观缓解疗效,这种药物的副作用非常的小,几乎没有副作用。6、针对手术后的患者,以及晚期胃癌患者,化疗是重要治疗手段。胃癌的化疗经历了近50年的历史,氟脲嘧啶类药物一直在采用中。7、胃癌早期症状用啥药?早期患者,不需要担心自己的胃癌。因为,早期患者的用药很多选择。只要胃癌没有发生扩散,都是能用药给与治疗管用的。

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,其预后较差。手术完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达50%~70%,5年生存率只有20%~50%,故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改善胃癌患者的预后。自20世纪60年代以来,化疗开始应用于胃癌,此后化疗药物及方案“此起彼伏”,然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的契机。

近年来,一些新型药物相继成功用于临床,使肝癌的化疗呈现出新的局面。

1 胃癌化疗的演进

系统化疗对比支持治疗

1.1 胃癌化疗早期进展

Lai对阿霉素60 mg/m2与支持治疗进行比较,两者的中位生存期分别为10.6周对7.5周,P=0.036,但ADM组毒副反应明显,25%的患者死于化疗并发症,笔者认为ADM治疗晚期肝癌优势微弱。Ishikawa的随机临床研究显示,治疗晚期PLC ,替加氟 尿嘧啶与对症治疗的MST和1年生存率分别为12.1个月和55.3%对6.2个月和5.5%,前者优势显著。

胃癌化疗开始于20世纪60年代,5Fu的研究最彻底,但单药应用效果并不满意,总反应率最高达到21%[1]。70年代联合化疗开始出现,其中 FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C)方案应用较为广泛。然而随机对照研究显示FAM、FA、单药5Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别[2]。Wils等[3]发现FAMTX(氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)的反应率和中位生存期均优于FAM。FAMTX在欧美曾一时作为化疗的标准方案。

单药化疗

80年代四氢叶酸钙可增强5Fu的细胞毒性作用得到了肯定,使反应率达到33%~44%,以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始。顺铂和鬼臼类药物的引用,使诸多联合化疗方案问世,如FUP、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶)等。

蒽环类抗肿瘤药

90年代 PELF(顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注)和ECF(表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶)为主的化疗方案兴起。和FAMTX相比,PELF能明显增加反应率,但对总生存期无明显延长。而ECF治疗胃癌的反应率和中位生存期均有提高,分别是46%和8.7个月[4]。西班牙胃肠肿瘤治疗组的一项Ⅱ期临床试验发现单药5Fu大剂量持续静脉滴注治疗胃癌反应率可达18%,加用顺铂可使反应率达到44%,再联合应用表阿霉素并不增加反应率,而胃肠道和血液毒性却明显增加。

ADM曾作为PLC的标准化疗用药,但其毒副作用和化疗相关性死亡率高,难以在临床中推广。脂质体阿霉素具有在肿瘤组织中高聚集、毒副作用较小的优势。伊达比星胶囊是一种口服的蒽环类药物,单药治疗有效率为17.5%,中位进展时间为4个月,安全性好,值得进行多中心临床研究。

就目前的Ⅲ期临床试验结果而言,与最佳支持治疗比较,化疗更有效;与单一药物化疗比较,联合化疗疗效更好;联合化疗中ECF是目前胃癌化疗最有效的方案之一。

米托蒽醌曾一度被认为是较有效的药物,单药有效率为3%~26%,但有关该药的临床研究主要集中在日本、韩国等亚洲国家,还缺乏大规模的临床验证。

1.2 胃癌化疗新药进展

氟尿嘧啶类

近年来一些新药陆续进入临床,如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌,显示出较好的抗瘤活性。

氟尿嘧啶类药物是消化系统恶性肿瘤的基本用药,是第一个用于PLC系统性化疗的药物,加用亚叶酸钙可增加胞内亚叶酸水平,增强疗效。作为一种细胞周期特异性抗代谢药,持续给药更符合药理学特点,应用卡莫氟600 mg/d,连续用药4周以上,在18例可以评价的晚期肝癌患者中取得了16.7%的有效率;Lencioni应用去氧氟尿苷治疗的有效率为17%;Yehuda报告,37例晚期肝癌患者接受卡培他滨2000 mg/m2/d,连用14天治疗,3周重复1次,有效率为11%,MST为10.1个月。

紫杉烷,使微管稳定与聚合,阻断有丝分裂,抑制肿瘤生长。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。单药治疗总反应率在17%~29%。Kornek等[5]联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应率为44%,中位生存期为11.2个月。Kollmannsberger等[6]报道紫杉醇联合应用顺铂和静脉持续滴注5Fu反应率可达51%,中位生存期达14个月。Ajani JA 等在Ⅲ期临床试验中将460例有远处转移无法切除的胃癌随机分成CF和DCF(顺铂、5Fu、多西紫杉醇)组进行化疗,并于2005年ASCO会议上公布了最终结果,DCF化疗组的疾病进展时间明显延长(DCF5.6个月,CF3.7个月,P=0.0004),反应率增加(DCF37%,CF25%,P=0.0106),总生存期延长(危险率下降23%,P=0.00201),二者的毒副作用无明显差别,认为DCF可以作为MGC的一线方案。德国的ThussPatience PC等[7]对90例进展期胃癌患者随机应用DF(多西紫杉醇75mg/m2,d1,5Fu 200 mg/m2,d1~21)和ECF化疗,主要的不良反应是消化道症状和中性粒细胞减少,但均可耐受。DF组和ECF组的反应率分别是37.8%和35.6%,中位生存期分别是9.5个月和9.7个月。DF应用安全,避免顺铂的应用而达到了与ECF相似的治疗效果。

铂类

口服氟脲嘧啶新药。卡培他滨(CAPE,Capecitabine,Xeloda,希罗达)属5Fu前体,口服后在肝内经羧酸酯酶生成5′餐氧氟胞苷,再经胞苷脱氨酶作用产生5′餐蜒醴脲苷,在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶作用下产生5Fu。其单药反应率可达19.4%[8]。韩国的一项II期临床试验[9] 评估了联合应用多西紫杉醇和卡培他滨的化疗疗效和安全性。32例转移或复发的胃癌患者参与了此项研究,患者在第1天应用多西紫杉醇,第1~14天口服卡培他滨(1 000mg/m2 ,2次/日)每3周为一疗程。患者的总反应率为43.8%(95% CI:0.256~0.619),平均有效生存期和总生存期分别为5.07月和8.4月。主要的不良反应为中性粒细胞减少症占9.7% ,手足综合征占12.9%。认为联合应用多西紫杉醇和卡培他滨对进展期胃癌患者有效,且耐受性较好。

铂类属广谱有效的抗癌药,Okada完成的顺铂治疗肝癌的Ⅱ期临床试验中,应用PDD80 mg/m2,每4周重复,15.4%的患者取得了部分缓解,且疗效维持>3个月。奥沙利铂是第三代铂类,已在部分消化道肿瘤中显示较顺铂有更好的疗效,且毒副作用少。在2004年ASCO会议上报告的Ⅱ期临床试验中,14例复治患者中,有1例取得PR,且维持疗效达9个月,6例疾病稳定,中位TTP为2.7个月,MST为10个月。

替吉奥是FT207的复方口服剂,其组成比例是喃氟啶=1∶0.4∶1。其中CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶的活性,阻止5Fu的降解;Oxo减少消化道反应达85%~90%。S1单药应用于化疗其反应率可高达49% [10]。日本的一项多中心研究[11]评估了S1联合顺铂在治疗晚期胃癌中的耐受性和疗效。共有42例患者应用S1(口服 80 mg/m2・d连续14d)、顺铂(70mg/m2第8d连续24h静脉滴注)。总的反应率和2年生存率分别为50%和22.9%,最常见的白细胞减少发生率为21.4%。Sato等[12]报道了相同的方案,总反应率高达73%。

喜树碱类

伊立替康(irinotecan, CPT11)Ⅰ抑制剂,能使TOPOⅠ失活,引起DNA单链断裂,阻碍DNA复制和RNA合成,最终抑制细胞分裂。1994年在日本首次上市,具有广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应率为18.4%~43%[13] 。I/II期临床研究[14]显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌,总反应率为32.5%,中位生存期为9.6个月。伊立替康的推荐剂量为60mg/m2,主要的副作用是中性粒细胞减少症、贫血和腹泻等。Kim ST等[15]认为FOLFIRI(伊立替康、5Fu亚叶酸钙)作为紫杉烷和顺铂治疗无效的二线化疗方案,缓解率达21% (95%CI:0.10~0.32),中位生存期自FOLFIRI应用起为7.6个月。毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反应。

伊立替康单药125 mg/m2,每周1次,连用4周,停2周为1周期,14例患者中有1例取得PR,疗效持续7个月,RR为7%,毒副作用轻微;2002年ASCO会议上报告了一种喜树碱类新药依喜替康治疗43例患者,PR2例,好转6例,SD14例,中位TTP为3.3个月,MST为7.4个月。

奥沙利铂(oxaliplatin、LOHP)、水溶性第三代络铂类化合物,通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。De Vita F等[16]联合应用奥沙利铂、5Fu和亚叶酸钙治疗了61例进展期胃癌。第1天应用奥沙利铂,剂量为85mg/m2;亚叶酸钙200mg/m2,静脉滴注2h后静脉输注5Fu 400mg/m2 ,然后在22h内滴注完 5Fu 600mg/m2,连用2天。治疗总反应率达38%,中位生存期为11.2月。一多中心II期临床试验[17]联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应率为50% (95%CI:0.387~0.724),中位生存期为8.5个月。

吉西他滨

2005年ASCO会议上报道了不同新药间联合应用研究结果。但均为Ⅰ/Ⅱ期临床试验成果,包括FuFoXIRI(5Fu、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康)、IP、FOLFIRI(5FU、亚叶酸钙、伊立替康)、GFLIE(吉西他滨、奥沙利铂、5Fu、亚叶酸钙)、XIROX(卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂)、DEC(多西紫杉醇、表阿霉素、卡铂)等,试验对新药联合应用时的剂量进行探索,绝大多数新药联合方案患者可以耐受,并初显疗效,但对反应率及生存期的影响尚需进一步临床研究。

吉西他滨Ⅱ期临床试验的研究方案是每周1250 mg/m2,连用3周,停1周。在接受治疗的28例患者中,5例PR,RR达17.8%,7例SD,16例疾病进展,中位TTP12周,MST18.7周,剂量限制性毒性是血小板下降。

2 胃癌的化疗策略发展

其他

当胃癌病灶无法切除时,姑息性化疗可能改善患者的生存质量,使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能,化疗药物也有其应用的理由。临床上主要的策略有辅助化疗、新辅助化疗、辅助性放化疗。

诺拉曲塞属胸苷酸合成酶抑制剂,后者在DNA复制和细胞生长中起关键作用。作为治疗PLC的新药,该药已进入Ⅲ期临床研究阶段。Ⅱ期临床研究中单药有效率为8%,疾病控制率达41%,MST较ADM延长34%。

2.1 辅助化疗 微小亚临床转移灶是胃癌术后复发的根源,理论上辅助化疗可以清除残存肿瘤细胞,起到预防肿瘤复发和转移的作用。胃癌术后辅助性化疗虽被广泛应用,但仍存争议,其主要弊端是如果切除完全,则应用辅助化疗不但无益,反而增加了患者的痛苦和经济负担。胃癌术后辅助化疗的第一个荟萃分析[18]发现辅助化疗并不延长患者生存期(OR 0.88,95%CI:0.78~1.08)。1999年Earle等[19]对13个非亚洲的临床试验进行荟萃分析,认为辅助化疗有微小作用(OR 0.88,95%CI:0.66~0.97)。进一步分析认为淋巴结阳性的患者更能?a href=" " target="_blank" class=blue>痈ㄖ化疗中获益。?002年,Hu等[20]分析了14个辅助化疗临床试验,认为辅助化疗效果肯定(OR 0.56,95%CI:0.40~0.79)。造成荟萃分析结果差异的原因除化疗途径、地域因素外,纳入荟萃分析的文献质量通常也有很大影响,而且有些最新的研究结果可能并未纳入其中。因此,所有荟萃分析都无充分的理由把辅助化疗作为胃癌治疗的常规疗法。辅助性化疗疗效期待较大的Ⅲ期临床随机试验加以验证。

亚砷酸注射液对中晚期PLC的有效率为10.7%,中位缓解时间为5个月,对部分肝区疼痛患者有显著的镇痛作用,主要毒性作用为骨髓抑制和肝功改变。

2.2 新辅助化疗 根治胃癌关键在于完全切除,新辅助化疗可以在最早期杀死或抑制肿瘤细胞的扩散,并降低肿瘤分期,从而可以增加完全切除的几率,增加患者的预后生存期。

联合化疗

自1989年Willke报道新辅助化疗用于治疗胃癌后,此方法备受关注。Marcus等 [21]联合应用伊立替康和顺铂进行术前辅助化疗,可以降低局部进展期胃癌的分期。术前通过CT、EUS、腹腔镜进行分期,局部进展期的22例胃癌患者(4例T3N0,18例T3N1)行2个周期的伊立替康和顺铂术前化疗。22例患者中17例行根治性手术,2例姑息性切除术。平术后病理分期16%T3。ⅢA期手术前后分别占70%、37%。作者认为以CPT11为基础的化疗方案可以降低局部进展期胃癌的分期。

联合化疗被推荐用于一般情况良好,肝功能处于代偿期的患者。传统方案多以蒽环类、氟尿嘧啶和顺铂为基础,客观疗效较单药有明显提高,一般为15%~35%,MST≥6个月;缺点是毒副反应较大。新一代方案多含L-OHP、吉西他滨或卡培他滨,疗效与传统方案相似或略高,患者耐受性良好。

但Hartgrinnk等[22]的随机对照研究表明应用FAMTX新辅助化疗并无益于患者。59例患者中29例术前应用FAMTX化疗,30例单行手术作为对照,两者的切除率相同,但中位生存期FAMTX化疗组和对照组却分别为18个月和30个月。

以L-OHP为主的联合方案是近年PLC化疗领域的热点,FOLFOX-4方案的早期研究在8例晚期PLC中的有效率为12.5%,中位TTP2.4个月,疾病控制率为62.5%。

2005年美国临床肿瘤学会公布了辅助性胃癌全身化疗试验最终结果。MAGIC试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大规模随机临床试验。在这项多机构参与的试验中,503例Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者随机接受了外科手术、手术 手术前后各3个周期ECF的化疗。与外科手术组比较,化疗 手术组术中可见肿瘤体积更小,术后病理分期大部分为T1和T2,完全切除率也较高(79%vs69%,P=0.018)。手术 化疗组患者的疾病无进展时间明显延长(P=0.0001,危害比=0.66;95%CI:0.53~0.81),5年生存率明显提高(36%vs 23%)。

L-OHP联合卡培他滨组成的XELOX方案治疗35例可评价的患者,其中4例PR,24例SD,疾病控制率达80%;L-OHP和吉西他滨组成的GEMOX方案治疗26例患者,其中4例PR,14例SD,疾病控制率达69%。这两个方案的疾病控制率均较高,值得进一步扩大观察。

2.3 辅助性放化疗 对于术后有复发高危因素或未能完全切除的胃癌患者,术后辅助放化疗能消灭已知的肿瘤病灶,提高局部控制率,延长生存期。有些药物如氟尿嘧啶、顺铂等本身为放射线增敏剂,可增加放疗的局部作用。

小结

英国胃癌研究组随机对照研究了术后放疗疗效[23,24]。153例患者术后行放射治疗(25次/人,总剂量共4 500Gy),145例患者单行手术作为对照。5年生存率对照组为20%,辅助放疗组仅有12%。在此以后的临床研究也一致认为辅助性放疗不会延长胃癌术后患者的生存期。

PLC恶性程度高,进展迅速,预后极差,对早期患者应尽量根治,对不能手术的患者进行积极的综合治疗可延长生存期、减少痛苦。对于大多数不适合局部治疗的PLC患者,系统化疗仍不失为一种积极的治疗方法。铂类、喜树碱类、氟尿嘧啶类和吉西他滨是近年系统性化疗的主要用药,在控制病情发展、延长患者寿命方面已取得单中心的肯定结论,但仍需进行随机、对照、大规模、多中心的临床研究。

由于术后单行放疗或化疗的疗效均不肯定, 而且术后联合应用放化疗治疗食管癌有效。人们便探索辅助性放化疗治疗胃癌的疗效。在SWOG9008/INT0116研究中,Macdonald等[25]将566例无转移胃癌患者随机分成手术组和术后放化疗组(照射区域为瘤床 区域淋巴结引流区,45Gy/25Fx;化疗应用4周期的5Fu CF,1次/月),随访3年,结果显示辅助放化疗组的生存期明显较单手术组延长(36月vs 27月,P=0.005),复发相对危险率明显减少(1.0 vs 1.52,P=0.001)。局部区域复发率在单纯外科组较高,远处转移两组差异不显著,辅助性放化疗主要延长了局部区域高危胃癌患者的生存期。自SWOG9008/INT0116研究结果公布以来,北美一些国家把辅助性放化疗作为标准治疗方案。但是该研究有54%患者手术根治不足D1,外科不完全切除明显影响了生存期。欧洲和日本学者多认为辅助性放化疗并不能够弥补因外科切除不完全而致的不足,评价辅助性放化疗的疗效应通过设计更严格的临床研究证实。辅助性放化疗的耐受性不佳可能和放射区域较大有关。术后辅助性放化疗引起的迟发性肾脏毒性也应该引起重视。基于SWOG9008/Intergroup0116试验研究结果,临床实践指南[26]推荐D2根治性手术失败者和病灶并未完全切除者术后可应用辅助性放化疗。Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者行淋巴结Dl 或D2根治术后,如切除完全,则不宜应用辅助性放化疗。

新辅助化疗、辅助放化疗、新辅助化疗和术前放疗的联合应用成为胃癌治疗的新策略,并取得一定疗效。Ajani等[27]设计了术前化疗,然后放疗,最后手术的“三步”治疗胃癌的策略对胃癌患者有益。

3 展望

随着对胃癌的深入研究和化疗药物的研制开发,新化疗策略和新化疗药物已经显示出其较好的治疗前景,并正在通过Ⅲ、Ⅳ期临床的验证。

生物靶向药物治疗实体瘤也成为热点,并在乳腺癌、结肠癌的治疗中显示出低毒和高效的特点。已有动物实验证明了生物靶向药物对胃癌细胞的抑制作用,但临床研究还很少。抗HER2单克隆抗体类、表皮生长因子抑制剂(cetuximab)和血管内皮生长因子抑制剂(bevacizumab)等将有可能用于胃癌的治疗。

未来临床研究的另一主要目标是获得可以判断预后的标记物。从而制定符合个体差异的辅助化疗及新辅助化疗方案。通过生化技术研究抗肿瘤药物分子作用机制,可能判断治疗的敏感性。可以想象,随着对肿瘤生物学的深入认识,胃癌的化学治疗将更有效,未来的化疗方案将会因人而异,治疗不足或治疗过度的现象将消失。

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