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2019欧洲肺癌大会,一文总览肺癌免疫治疗最新进

2019-11-14 23:48

确诊了就是晚期!这种情况在肺癌患者中着实常见。在很多人看来,晚期肺癌不能做手术,这就等于已经被判“死刑”,治与不治相差不大。其实不然,无锡市锡山人民医院呼吸内科主任医师黄永刚指出,随着医学的发展,晚期肺癌的治疗手段越来越多,以靶向治疗、免疫疗法为代表的精准治疗已获革命性进展。肺癌正进入慢病化管理时代,晚期带瘤存活五年以上不是痴人说梦。晚期肺癌患者能存活多久?一个月、半年还是一年?在多数人看来,存活期可能都比较悲观。但在无锡市锡山人民医院呼吸内科诊治过的肺癌患者中,存活期超过这个数字的比比皆是。多学科联合诊疗 全程化管理,给晚期肺癌患者带来生机过去,人们认为得了癌症,要是连手术都治不好,那就基本上没救了,而现代医学证明,多数肿瘤需要综合治疗,不仅仅是单纯的手术。这就衍生了一个新的名词——“肿瘤多学科联合诊疗”。如今,这种模式在无锡已经广泛推广,团队成员一般由肿瘤科、放疗科、病理科、放射科等与肿瘤相关科室的专家组成。不难预见,这样的团队让综合诊疗能力变强,有效利用医疗优势资源,弥补了单一科室专业的局限性。在上述病例中,为老张提出化疗方案的就是锡山医院肺结节和肿瘤多学科讨论组。“过去,肿瘤患者挂一个科室的号,就只能跟一个医生交流,而每个科室的医生会从自己科室的角度给患者一些建议,有时候各科室之间的观点会不一样,这就造成了患者和家属无从选择的局面。而现在,多名专家聚在一起,围绕患者的病情进行探讨,然后制订出一个系统的治疗方案,不仅更具权威性,也容易获得患者及家属的支持。”当然,这样的讨论并不只是单次的,在老张顺利完成前期6个疗程的化疗后,接下来的路该怎么走?该院再次将其情况提请了多学科讨论。得出的意见是继续给予培美曲塞 贝伐珠单抗(抗肿瘤血管生长药物)维持治疗。就这样,老张继续每个月在呼吸内科住上几天,短则两三天,多则四五天,不知不觉已过了500天。突出精准化、个性化,肺癌诊疗正朝着慢病管理方向发展对于肺癌晚期患者,专家们首先想到的是能否利用靶向治疗。“这是目前肺癌精准化诊疗进程中一项革命性的进展。”据介绍,相比“敌我不分”的化疗,靶向治疗更精准,虽然还不能彻底治愈肺癌,但可以有效延长患者的生存时间;而且对正常细胞伤害小,比化疗的副作用更轻微,可以提高晚期肺癌患者的生活质量。目前肺癌靶向药已经发展到了第三代,中晚期肺癌患者同样可以获得较为理想的生存率,比如二代ALK抑制剂阿来替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的平均无进展生存期能达到34.8个月,且能显著延缓脑转移的发生。可以说,肺癌整体正朝着慢病管理方向发展。但是,靶向治疗也有局限,就是要能找到靶点。具体要通过检测看有没有驱动基因。老张基因检测提示未有EGFR突变或ALK基因融合,因此不能使用相应的靶向药物。但是即使如此,也并不意味着无药可救。“晚期肺癌诊疗越来越精准的同时,个性化也在被更多地强调。”黄永刚说,治疗中晚期肺癌需要因人而异,比说针对老张有肺部积水的情况,专家首先通过胸腔B超定位,将积水抽掉并送脱落细胞进行化验;然后进行胸部增强CT,了解病灶有无侵犯大血管;在得知没有上述情况后,根据临床肿瘤协会颁布的原发性肺癌诊疗指南,给患者使用了贝伐珠单抗等针对性药物,并进行化疗。另外,还针对患者有高血压情况进行了降压处理。可以说,整套流程完全是根据肿瘤生长部位、病理类型、病期、患者的身心状况,随着病情的变化及对不同治疗的反应,进行合理的、有计划的治疗

先看一项临床试验结果:2019年6月3日,在新近结束的ASCO大会上,一项关于晚期非小细胞肺癌,经免疫治疗5年后的随访数据公布,帕博利珠单抗用于初治或经治晚期非小细胞肺癌可以带来长期的生存获益,尤其是在PD-L1≥50%的晚期初治非小细胞肺癌患者中,5年生存率更是达到了29.6%,所有患者的5年生存率至少为15%以上。

欧洲肺癌大会是专注于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的会议,也是全世界最前沿的多学科肿瘤学术活动之一。今年4月10-13日,2019年ELCC在瑞士日内瓦举行。这几天,会议上又公布了肺癌治疗的各种最新的数据,璀璨夺目。给肺癌患者带来全新的治疗选择和希望。

这项试验是基于免疫治疗的KEYNOTE-001研究,也是KEYNOTE系列的首个临床研究。

存在EGFR,ALK,BRAF突变的肺癌患者可以接受免疫治疗吗?

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对于EGFR突变,专家推荐选择EGFR-TKI治疗,包括先一/二代TKI序贯三代,或直接用三代。在TKI治疗进展后,可用化疗 免疫±贝伐单抗,进展后再挑战TKI或用化疗。对于ALK突变,专家推荐选择ALK-TKI治疗,包括先一代TKI序贯二代,或直接用二代。一二代TKI耐药后可用三代,耐药后可用化疗 免疫±贝伐单抗治疗。

近些年,肺癌领域的治疗发生了巨大变化,除了传统的化疗、放疗以外,精准靶向治疗得到了长足进展,新药的不断研发上市让人眼花缭乱,而免疫治疗的问世,更是颠覆了传统的治疗观念,第一次把开发人体自身的免疫力用在了肿瘤治疗上,不管是临床试验结果,还是现实世界中的病例,都让人看到了惊喜的效果。

对于BRAF突变,首推TKI联合(BRAF-TKI MEK-TKI),进展后用化疗 免疫±贝伐单抗或免疫单用,进展后可用化疗或再挑战TKI或免疫。

以非小细胞肺癌为例,在靶向和免疫治疗问世前,接受标准化疗的患者5年生存率仅为5.5%,绝大多数患者会在1-2年内死亡,而靶向治疗和免疫治疗问世后,把晚期肺癌的生存期一再延长,可选的治疗药物也越来越多,超过5年生存期的患者也在大幅攀升。

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晚期非小细胞肺癌一线总体治疗原则更新

接下来就看一看,近些年肺癌领域的治疗进展。

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一、靶向治疗

非鳞癌

1、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

首先进行基因检测,看看是否存在EGFR,NTRK,BRAF,ROS1,ALK基因突变,存在突变的首选靶向治疗;如果没有突变,检测PD-L1蛋白表达,只要PD-L1>1%都可以将单药帕博利珠单抗pembrolizumab优选作为一线疗法;PD-L1<1%的患者可以考虑化疗联合免疫治疗。

自从2004 年发现了EGFR的存在以后,以此入手来治疗非小细胞肺癌就成了国内外重点的研究对象。 2005年,可逆性的酪氨酸激酶抑剂吉非替尼问世,临床证实对具有19号外显子缺失突变或21号外显子L858R突变的非小细胞肺癌患者效果良好,也从此拉开了肺癌靶向治疗的大幕。

鳞癌

研究发现,癌症的发生是因为正常细胞的某个基因片段出现了变异,导致细胞自动活化,从而无限的分裂、增殖,这个增殖活化的突变基因片段,就是靶向治疗攻击的靶点,以此研制出来的药物就是靶向药物。

检测PD-L1蛋白表达,PD-L1>1%可以将单药帕博利珠单抗pembrolizumab优选作为一线疗法;PD-L1<1%首选的方案是派姆单抗pembrolizumab联合卡铂和紫杉醇或白蛋白-紫杉醇。

当然,癌细胞增殖的靶点非常复杂,并非单一的某个点,EGFR就是人类发现的第一个癌细胞增殖的靶点,也是临床最常见的基因突变位点,据统计,在东方人种,女性不吸烟的肺腺癌患者中,存在EGFR突变位点的超过了60%。目前发现的其它其它突变位点还有:ALK、ROS1、HER2、BRAF、RET、AKT等。

EGFR 靶向治疗失败后仍可能获益于PD-L1

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根据会议上公布的III期IMpower150试验最新结果,Atezolizumab(阿特珠单抗,Tecentriq)加贝伐单抗,卡铂和紫杉醇已成为EGFR阳性转移性非鳞状细胞肺癌患者的潜在新标准治疗方法。

以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼为代表的靶向药物并称为第一代EGFR-TKI,对存在EGFR突变基因靶点的非小细胞肺癌患者效果良好,单纯口服药物就能把病情控制8-12个月。

IMpower150纳入既往未经化疗的晚期NSCLC患者,随机分为A组阿特珠单抗(atezolizumab,T药) 化疗,B组阿特珠 贝伐单抗 化疗,或C组贝伐 化疗治疗。该研究的阳性结果已获得FDA批准适应症。这次ELCC会上报出了研究中EGFR患者的亚组分析,其中重点分析了至少经过一种TKI治疗失败后的患者疗效。

第二代EGFR-TKI,以阿法替尼、达克替尼为代表,是一种不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂,从目前的数据来看,二代的疗效要好于第一代,但毒副作用较一代偏大,在一定程度上限制了二代药物的发展。

结果显示,对于EGFR突变患者,B组中既往接受过靶向治疗失败患者的生存期同样得到了延长。IMpower150研究不仅打破了EGFR突变患者无法从免疫中获益的“条规”,更是证明了该类患者在靶向耐药后仍有可能获益于免疫治疗,为EGFR-TKI耐药患者带来新希望。

第三代EGFR-TKI以奥西替尼为代表,疗效最好,不良反应较少,可以一线用于存在EGFR敏感基因突变的肺癌患者,而且,对于一代靶向药物耐药后,如果检测存在T790M突变的患者,奥西替尼效果良好,能把疾病的缓解时间再延长一年。

德瓦鲁单抗(Durvalumab)在PD-L1≥25%的患者疗效亮眼

目前第四代EGFR-TKI正在研发中。

大会报道了MYSTIC研究中PDL1≥25%患者的亚组分析,该研究为德瓦鲁单抗 vs德瓦鲁单抗 抗CTLA4抗体tremelimumabvs 化疗一线治疗晚期NSCLC的III期临床试验。结果显示,在PDL1≥25%的患者中,durva单药在各亚组都有优于化疗的表现。而durva treme无OS获益。但按照TMB来分,高TMB患者用durva treme就能获益。文章来源:癌帮帮

上述药物都已经在国内上市,除二代的达克替尼以外,其它药物都已降价并纳入了医保。

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2、间变性淋巴瘤激酶 抑制剂

2007 年,EML4-ALK 融合基因被发现,ALK基因成为了非小细胞肺癌靶向治疗的又一重要靶点。也就是说,有部分肺癌患者是因为细胞发生了ALK基因的融合变异,正是这种基因变异导致了癌细胞的发生,这部分患者占比较少,约占所有非小细胞肺癌患者的3~5%。2011年,第一个ALK抑制剂克唑替尼在美国获批上市,2013年8月在中国获批上市。

克唑替尼也成为了第一代ALK抑制剂,对于基因检测提示存在ALK基因突变的肺癌患者效果良好。克唑替尼能够把这部分晚期肺癌的患者的病情控制1年左右。

第二代ALK抑制剂以色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼为代表。研究发现,二代ALK抑制剂阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的中位无进展生存期达到了34.8个月,这意味着让肺癌成为慢性疾病正在成为现实。而对于一代的克唑替尼耐药后的肺癌患者,上述三种药物都有着不错的疗效。

第三代ALK抑制剂以劳拉替尼为代表。2017年4月27日,新一代ALK抑制剂劳拉替尼被FDA授予突破性药物资格,用于既往接受过一种或多种ALK抑制剂治疗后,疾病进展的晚期非小细胞肺癌。劳拉替尼一线用于ALK阳性的非小细胞肺癌,有效率达到90%以上,对于一代二代耐药后ALK阳性的肺癌,有效率也达到了39%,尤其是对颅脑转移的患者,效果良好。

目前,已经在我国上市的三款ALK抑制剂一代的克唑替尼、二代的色瑞替尼和阿来替尼,已纳入医保。

我国独立自主知识产权的二代ALK抑制剂恩莎替尼目前正在接受国家药监局的审评,临床试验结果显示效果良好,有望在近期上市。

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3、靶向治疗最新进展

靶向治疗耐药是每个癌症患者都会面临的问题,也是医学界面临的最大难题,尤其是三代靶向药物耐药后,基本没有了可选择的靶向药物。

不过,在新近结束的ASCO大会上,新的靶点或最新的靶向药物被陆续公布。

HER3抗体藕联体药物:U3-1402:

5533美高梅官方网站,研究发现,大约57-67%的EGFR突变的非小细胞肺癌患者携带一定程度的HER3蛋白表达,为此日本研发了HER3抗体藕联体药物U3-1402。临床研究表明,靶向HER3抗体的药物能够抑制EGFR-TKI耐药型肺癌细胞的增殖,客观有效率25%,肿瘤控制率100%。

KRAS突变抑制剂:AMG510

美高梅集团官网,在今年ASCO年会上,小分子KRAS G12C不可逆抑制剂AMG510的Ⅰ期临床结果,实现了历史性的突破!在存在KRAS突变的非小细胞肺癌的临床观察中 ,总有效率为50%,疾病控制率90%,AMG510也成为了第一个真正意义上的KRAS抑制剂。

MET 14号外显子跳跃突变抑制剂:

Capmatinib和Teptinib

今天ASCO大会报道了Capmatinib和Teptinib治疗MET 14号外显子跳跃突变的临床研究,结果显示这两种药物疗效良好,一线治疗的有效率50%以上,中位无进展生存期约10个月,靶向治疗有望成为MET 14外显子跳跃突变患者的治疗新标准。

ROS1靶向药:Repotrectinib

Repotrectinib是新一代ROS1 / TRK / ALK抑制剂,其效力比克唑替尼高90倍,临床前研究显示,Repotrectinib对所有已知的ROS1融合的抗性突变具有强大的抑制活性。Repotrectinib作为一线治疗的有效率达到了82%的有效率,而作为二线方案,Repotrectinib的有效率也达到了39%,是劳拉替尼的1.44倍,有望接替劳拉替尼“最后防线”的地位,更长的延长患者的生存时间。

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二、免疫治疗

目前,有大量的免疫治疗药物在研发中,到目前为止,全球已经上市的药物共有10种,随着2018年6月15日第一款免疫药物纳武利尤单抗在我国上市,到目前为止,我国已经有5种免疫治疗药物,包括两款进口药和近期上市的三款国产药物,分别是纳武利尤单抗(nivolumab,O药)、帕博利珠单抗 (Pembrolizumab,K药)、特瑞普利单抗、信迪力单抗和卡瑞利珠单抗。

免疫治疗的抗肿瘤机理,第一次把药物杀伤肿瘤转向了激发机体自身的免疫杀伤细胞,利用自身的免疫力达到杀伤肿瘤的目的,这种颠覆性治疗理念所取得的临床效果,也让人们看到了长期控制肿瘤的曙光,日本的免疫学家本庶佑和德国的詹姆斯.艾莉森也因发现了免疫检查点获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

那么,免疫治疗在肺癌领域究竟取得了怎样的成绩呢?开篇提到,关于免疫治疗随访观察时间最长的KEYNOTE-001研究,于今年6月份在ASCO大会上揭晓。

1、免疫药物单药治疗数据:

KEYNOTE-001研究随访5年后发现,在肿瘤细胞中PD-L1表达≥50%,使用帕博利珠单抗初治的患者,5年的生存率达到了29.6%,而在经治患者中,5年生存率为25.0%。也就是使用说单药免疫治疗,使部分晚期非小细胞肺癌患者的生存期已经达到了5年,最终的生存期还在继续观察随访中。

2、免疫药物联合化疗的数据:

在KEYNOTE-189研究中,帕博利珠单抗联合化疗用于晚期非鳞非小细胞肺癌的总生存期和发生疾病进展的全新数据也在次此大会上发布。

在中位随访18.7个月(0.2 - 30.9个月)后,与单用化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗化疗,降低了44%的死亡风险,中位总生存期为22.0个月vs 10.7个月。也就是说,在这部分晚期肺癌的治疗中,采用免疫治疗联合化疗的生存期,较单用化疗相比,生存期延长了一倍以上。

3、小细胞肺癌领域:

KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究汇总发现,对于广泛期小细胞肺癌患者,免疫治疗显示出良好的抗肿瘤活性,大部分患者持续有效时间≥18个月,表现出应答的持续性。

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三、肺癌的基因检测

有句话叫做:“上帝为你关上了一扇门,必定为你打开一扇窗”,这句话用在肺癌领域的治疗也相当贴切。

研究发现,有基因突变靶点的患者,基本上免疫治疗效果都不好,而没有基因突变靶点的患者,虽然缺少了靶向治疗的机会,但是在免疫治疗里大多效果良好。同样,存在EGFR基因突变靶点的患者大多是不吸烟的女性腺癌患者,具有较高的靶向治疗机会,而男性吸烟患者存在EGFR基因突变情况却很少见,但存在RAS基因突变位点的占了多数,具有了更多抗RAS靶向治疗的机会。

在目前的医学技术下,晚期肺癌会有很多的治疗选择,是选择化疗、靶向治疗,还是选择免疫治疗或者联合治疗,怎样才能知道哪种治疗方法是最佳的呢?

这就要求患者完善免疫组化和基因检测。

而2018版的医学指南里,建议在基因检测项目里,常规做EGFR/ALK/ROS1和BRAF的检测,当EGFR/ALK/ROS1/BRAF均为阴性时,应该进一步对RET/HER2/KRAS/MET进行检测。而在免疫组化里,常规要求检测PD-L1。

通过对基因靶点的检测,我们就可以知道所患肺癌究竟是存在哪种突变靶点,哪种靶向药物效果最好,而通过检测PD-L1的表达情况,我们能进一步预测免疫治疗的效果等。

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总结

不管是靶向治疗还是免疫治疗,在肺癌领域都取得了全所未有的成绩,靶向药物的不断更新换代,使晚期肺癌的生存期一再延长,超过的5年生存期的患者也在逐年攀升 ;而免疫治疗是近几年兴起的最新抗肿瘤治疗方法,目前最长的研究数据也刚刚5年,而相当一部分患者在5年后仍然处于持续缓解中,最终的生存期还有待于后续继续随访。也许,部分晚期肺癌的长期生存已经不再是梦想了。

(文中内容只作为医学科普,不作为临床诊疗依据)

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